Chưng cất trong ngành dược: nước cất pha tiêm và tinh chế hoạt chất

Trong ngành dược, chưng cất có hai việc lớn. Thứ nhất là làm nước cất pha tiêm, thứ nước tinh khiết nhất trong nhà máy, dùng pha thuốc tiêm, dịch truyền và tráng rửa lần cuối dụng cụ tiếp xúc thuốc tiêm; chưng cất được chọn vì nó loại được cả nội độc tố vi khuẩn, thứ không bị hấp tiệt trùng phá huỷ. Thứ hai là tinh chế hoạt chất và thu hồi dung môi trong quá trình tổng hợp thuốc, thường dùng chưng cất chân không để không làm hỏng chất nhạy nhiệt.

Nước trong nhà máy dược không chỉ có một loại

Nước là nguyên liệu dùng nhiều nhất trong sản xuất thuốc, nhưng mỗi khâu cần một mức sạch khác. Các dược điển như Dược điển Việt Nam, Dược điển châu Âu và Dược điển Mỹ đều chia ra vài loại chính.

Các con số tham khảo thường gặp cho nước cất pha tiêm: nội độc tố dưới 0,25 EU/mL (đơn vị nội độc tố trên mililit), tổng carbon hữu cơ không quá 0,5 mg/L, độ dẫn điện rất thấp và gần như không có vi khuẩn. Muốn biết chính xác, phải đọc chuyên luận "Nước cất pha tiêm" trong bản dược điển hiện hành mà nhà máy áp dụng.

Nội độc tố: lý do chưng cất được tin dùng

Vi khuẩn Gram âm có lớp vỏ ngoài chứa lipopolysaccharid. Khi vi khuẩn chết, mảnh vỏ này vẫn còn đó và được gọi là nội độc tố (endotoxin). Tiêm vào máu, chỉ một lượng rất nhỏ cũng có thể gây sốt, rét run, tụt huyết áp. Trong lịch sử, những cơn sốt sau truyền dịch không rõ lý do chính là từ đây, và người ta gọi chúng là "chất gây sốt".

Điều khó chịu là nội độc tố rất bền nhiệt. Hấp tiệt trùng ở 121 °C giết được vi khuẩn nhưng gần như không phá huỷ nội độc tố. Muốn phá huỷ bằng nhiệt phải sấy khô ở khoảng 250 °C trong thời gian đủ dài, cách vẫn dùng cho chai lọ thuỷ tinh nhưng không áp dụng được cho nước.

Chưng cất giải quyết vấn đề theo kiểu khác: nội độc tố là phân tử lớn, không bay hơi. Khi nước sôi và hoá hơi, nội độc tố ở lại trong phần nước đun. Chỉ cần ngăn được những giọt nước li ti bị hơi cuốn theo, nước ngưng tụ sẽ sạch nội độc tố. Vì vậy thiết kế máy cất nước pha tiêm xoay quanh bộ phận tách giọt.

Máy cất nước nhiều cột hoạt động thế nào

Máy cất nước pha tiêm công nghiệp phổ biến nhất là kiểu nhiều hiệu ứng, gồm từ ba tới tám cột thép không gỉ đứng cạnh nhau.

1. Nước đầu vào: không phải nước máy mà là nước tinh khiết đã qua làm mềm và RO, để giảm muối, silica và đóng cặn.
2. Cột thứ nhất: hơi nước công nghiệp từ lò hơi đi trong vỏ, đun sôi nước đầu vào trong ống. Hơi sinh ra đi qua bộ tách giọt, thường là kiểu xoáy ly tâm: hơi bị quay mạnh, giọt nặng văng ra thành và chảy xuống.
3. Cột tiếp theo: hơi sạch của cột thứ nhất trở thành nguồn nhiệt cho cột thứ hai. Nó ngưng lại thành nước cất, đồng thời đun sôi nước ở cột này. Cứ thế nối tiếp, mỗi cột sau ở áp suất và nhiệt độ thấp hơn một chút.
4. Bình ngưng cuối: hơi của cột cuối cùng được ngưng bằng nước làm mát. Toàn bộ nước ngưng gom lại thành nước cất pha tiêm, ra ở nhiệt độ cao.
5. Xả đáy: phần nước đậm đặc ở đáy cột cuối, chứa tạp chất và nội độc tố bị giữ lại, được xả bỏ.

Càng nhiều cột thì càng tiết kiệm hơi, vì nhiệt được dùng lại nhiều lần, nguyên lý giống nhà máy khử mặn nhiều hiệu ứng. Một kiểu khác là máy nén hơi: hơi sinh ra được nén cho nóng hơn rồi quay lại đun chính nó, chạy bằng điện, ra nước ở nhiệt độ thấp hơn.

Máy có cảm biến độ dẫn điện ngay đầu ra. Nếu nước vượt ngưỡng, van tự động chuyển nước đó ra cống, không cho vào bồn chứa.

Giữ nước sạch sau khi cất mới là phần khó

Làm ra nước cất pha tiêm mới là một nửa. Nước sạch tới mức đó lại là môi trường mà vi khuẩn sống sót được nếu nằm yên. Vì vậy hệ thống lưu trữ và phân phối được thiết kế rất kỹ:

• Bồn chứa và đường ống bằng thép không gỉ loại 316L, mặt trong đánh bóng nhẵn để vi khuẩn khó bám.
• Nước luôn chảy tuần hoàn trong vòng ống, không đứng yên, tốc độ đủ lớn để dòng chảy rối.
• Vòng tuần hoàn thường giữ nóng trên khoảng 70–80 °C; điểm lấy nước cần dùng nguội thì có bộ làm mát cục bộ.
• Hạn chế đoạn ống cụt, nơi nước có thể đọng lại, và dùng van màng dễ vệ sinh.
• Lỗ thông hơi bồn chứa có màng lọc kỵ nước để vi khuẩn trong không khí không lọt vào.

Hệ thống nước được thẩm định trước khi đưa vào dùng và lấy mẫu kiểm tra định kỳ ở từng điểm lấy nước. Trong các đợt thanh tra thực hành sản xuất tốt (GMP), hệ thống nước thường là một trong những thứ được xem kỹ nhất.

Chưng cất có còn là cách duy nhất

Không còn bắt buộc ở mọi nơi. Dược điển Mỹ từ lâu cho phép làm nước cất pha tiêm bằng phương pháp tương đương chưng cất, và Dược điển châu Âu từ năm 2017 cũng chấp nhận quy trình không chưng cất, thường là RO kết hợp siêu lọc, kèm điều kiện kiểm soát chặt. Dù vậy, chưng cất vẫn rất phổ biến vì được kiểm chứng lâu năm và ít nhạy với sự cố màng.

Tinh chế hoạt chất và thu hồi dung môi

Dược chất tổng hợp thường đi qua nhiều bước phản ứng, mỗi bước dùng một hoặc vài dung môi như ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, toluen, methanol. Chưng cất xuất hiện ở nhiều chỗ:

• Cô đặc: bốc hơi bớt dung môi để chất cần lấy kết tinh ra. Phần lớn được làm ở áp suất thấp để nhiệt độ không quá cao.
• Đổi dung môi: chưng cất loại dung môi cũ trong khi thêm dung môi mới, chuẩn bị cho bước phản ứng sau.
• Tinh chế chất trung gian dạng lỏng: chưng cất phân đoạn hoặc chưng cất chân không để lấy đúng chất cần, bỏ tạp chất sôi gần.
• Thu hồi dung môi: dung môi đã dùng được chưng cất lại để dùng cho các bước cho phép, giảm chất thải.

Với hoạt chất dạng rắn, bước tinh chế cuối thường là kết tinh chứ không phải chưng cất. Sau đó sản phẩm được sấy và kiểm tra dung môi tồn dư theo hướng dẫn ICH Q3C, văn bản chia dung môi thành ba nhóm: nhóm 1 phải tránh (như benzen), nhóm 2 giới hạn chặt (như methanol, toluen), nhóm 3 độc tính thấp hơn (như ethanol, acetone).

Một số dược liệu dạng tinh dầu, như tinh dầu bạc hà, tinh dầu khuynh diệp hay menthol, cũng phải đạt chuyên luận dược điển về thành phần và độ tinh khiết trước khi được dùng làm tá dược tạo mùi hay thành phần trong thuốc dùng ngoài.

Góc nhìn hôm nay: những ống nước cất trong tủ thuốc

Ống nước cất pha tiêm 5 ml, 10 ml người dân hay thấy ở bệnh viện là để pha thuốc bột thành dung dịch tiêm theo chỉ định của nhân viên y tế. Nó không dùng thay nước muối sinh lý để rửa mắt, rửa mũi hay rửa vết thương, và tuyệt đối không tự tiêm. Một lượng lớn nước cất tinh khiết đưa thẳng vào tĩnh mạch có thể làm vỡ hồng cầu vì nước nhược trương; đó là lý do dịch truyền luôn được pha đẳng trương.

Người muốn tìm hiểu nghề có thể đọc chuyên luận về nước trong Dược điển Việt Nam, các hướng dẫn GMP của WHO về hệ thống nước dược dụng, và giáo trình bào chế ở các trường đại học dược. Sinh viên dược và kỹ thuật hoá học thường được tham quan hệ thống nước khi thực tập ở nhà máy.